No ano de 1831, partiu para a Europa em companhia de Debret. A viagem marcou uma grande oportunidade de aprendizado: em Paris, foi aluno do pintor romântico Antoine-Jean Gros e do arquiteto François Debret. Na mesma cidade, em 1836, publicou com Domingos José Gonçalves de Magalhães e Francisco de Sales Torres Homem Nitheroy, Revista Brasiliense – Ciências, Letras e Artes. Mais tarde, no Brasil, fundou nos anos de 1843, 1844 e 1849, respectivamente, três revistas: Minerva Brasiliense, Jornal de Ciências, Letras e Artes; Lanterna Mágica, Periódico Plástico-filosófico e Guanabara, Revista Mensal Artística, Científica e Literária.

Ao retornar em 1837 ao Rio de Janeiro, encenou sua primeira peça de teatro, o Prólogo dramático, além de ser nomeado professor da cadeira de pintura histórica da AIBA, cargo que deixou em 1848. O mesmo ano de 1837 marcou o surgimento da caricatura no Brasil, quando Araújo Porto-Alegre publicou as primeiras imagens desse gênero no país, produzidas na oficina de Victor Larée.

Em 1840 organizou a festa da coroação de d. Pedro II. Devido aos trabalhos prestados durante as comemorações, recebeu os títulos de pintor da Imperial Câmara, cavaleiro da Ordem de Cristo e cavaleiro da Rosa; tornou-se assim um personagem ativo da vida cotidiana do Império. Após os festejos imperiais, começou a esboçar o quadro Coroação de Pedro II, obra inacabada e de grandes dimensões que hoje se encontra no Instituto Histórico e Geográfico Brasileiro, associação da qual Porto-Alegre foi um dos fundadores em 1838.

Retornou à AIBA em 1854, ocupando o cargo de diretor até 1857. Em sua gestão, criou uma biblioteca, reformulou a pinacoteca da instituição e executou uma reforma dos estatutos da Academia; em seus escritos e desenhos defendeu a aproximação do artista à natureza. Paralelamente às atividades da AIBA, realizou em 1854 o projeto do Cassino Fluminense, posterior sede do Automóvel Clube do Brasil, inaugurado em 1860. Ainda no âmbito dos projetos, Porto-Alegre é tido como o real autor do projeto vencedor do concurso para a estátua equestre de d. Pedro I. A execução da peça foi encomendada ao francês Louis Rochet em 1856, e a inauguração aconteceu em 1862. Até hoje o monumento pode ser visto na Praça Tiradentes, no Rio de Janeiro.

Deu início em 1859 à sua carreira diplomática, tornando-se cônsul do Brasil em Berlim. Posteriormente, em 1862, foi enviado para Dresden. Mesmo fora do país, não abandonou a escrita: publicou o livro As brasilianas, uma coleção de poemas e cantos, e as peças Os lavernos, Os lobisomens e A escrava, no ano de 1863; e o poema épico Colombo em 1866, sua mais ambiciosa empreitada no campo das letras. Chegou a coordenar as participações brasileiras nas Exposições Universais de Paris e Viena em 1867 e 1873, respectivamente. Em 1869, já transferido para Lisboa, casa Carlota, uma de suas filhas da união com Ana Paulina Delamare, com o pintor Pedro Américo de Figueiredo e Melo, de quem foi mestre e grande incentivador.

Manuel de Araújo Porto-Alegre recebeu o título de barão de Santo Ângelo em 1874. Mesmo apresentando saúde frágil, conseguiu publicar em 1877 a peça Os voluntários da pátria, dedicada a José Maria da Silva Paranhos, visconde do Rio Branco. Faleceu poucos anos depois, em 1879, em Portugal.

A obra visual de Araújo Porto-Alegre é bastante diversificada: ao mesmo tempo em que pintou retratos e cenas históricas, registrou com argúcia a flora brasileira e fez caricaturas impiedosas de seus desafetos. O acervo de Iconografia do IMS conta com um álbum onde estão reunidos cartas, poemas, desenhos de viagem e paisagens, tipos humanos e estudos de cenas mitológicas feitos pelo artista. Mais do que um skechtbook, acredita-se que tal conjunto, totalizado em 59 itens, tenha sido agrupado em diferentes momentos da vida de Araújo Porto-Alegre: nele está registrada sua correspondência com pessoas ilustres da época, como o poeta português Almeida-Garrett, e contém ilustrações que mostram diversos pontos de interesse e experiências do artista, desde sua primeira viagem à Europa em companhia de Debret (entre 1831-1837) até suas investigações sobre a floresta brasileira entre as décadas 1850-1860.